2.11 Les Antibiotiques

2.11 Les antibiotiques

Avant la découverte des ATB les maladies infectieuses sont la 1^ère cause de mortalité. Responsables d’épidémies dévastatrices.

1928 : découverte de la pénicilline par Fleming.

Mise au point des ATB : évolution considérable de la médecine, les médecins ont pu s’attaquer directement aux germes responsables de la maladie, au lieu de s’attaquer aux symptômes, allongement considérable de la durée de vie moyenne.

1. I.                    Définition

L’action des ATB se fait sur les bactéries. Se dit de substances qui détruisent les bactéries ou qui empêchent le développement de ces bactéries dans lesquelles elles pénètrent et dont elles perturbent le métabolisme.

Activité antibactérienne : CMI (concentration minimale inhibitrice de la croissance bactérienne) : la plus faible concentration d’ATB inhibant en 2h toute croissance visible d’une souche bactérienne. Permet de classer en souche de bactérie : sensible, intermédiaire ou résistante.

Détermination de la sensibilité par l’antibiogramme : évalue l’inhibition de la pousse de la bactérie (boîte de pétri par méthode de disque, E-test, Automates).

Souche sensible quand CMI < c

Souche résistante quand CMI <C

Souche intermédiaire quand : c < CMI < C

c= concentration in vivo atteinte avec une posologie normale

C = concentration in vivo atteinte avec la posologie maximale

Spectre antibactérien : ensemble des bactéries sur lesquelles l’ATB est actif

Résistance bactérienne aux ATB :

-          résistance naturelle : certaines souches sont naturellement résistantes à certains ATB

-          Résistance acquise : sensible en condition naturelle mais acquisition de mécanismes de résistance.

Mécanisme de résistance :

• Modification de la cible d’action
• Diminution de la perméabilité membranaire
• Mécanisme d’efflux
• Sécrétion d’une enzyme

ATB  bactéricide : tue les bactéries, à privilégier dans les infections graves

ATB Bactériostatique : arrête la croissance des bactéries en empêchant la prolifération bactérienne. Il facilite la destruction des bactéries par les défenses de l’hôte.

ATB temps dépendant  ont une action qui augmente lorsque le temps de contact entre l’ATB et la bactérie augmente.

ATB concentration dépendant  ont une action qui augmente lorsque la concentration de l’ATB augmente.

Les différentes antibiothérapies :

-          ATBthérapie prophylactique : vise à prévenir une infection précise dans des conditions définies

-          ATBthérapie curative : vise une infection bactérienne caractérisée du point de vue clinique et bactériologique

-          ATBthérapie probabiliste, présomptive ou empirique : vise une infection bactérienne non caractérisée du point de vue microbiologique (diagnostic uniquement clinique, attente du résultat bactériologique).

Les différentes voies :

• Orale : infections peu sévères, absences de troubles de déglutition ou de problème d’absorption. IV = PO si bioéquivalence (fluoroquinolones)
• IV : infections sévères, troubles de déglutition, problème d’absorption
• IM, SC et ATBthérapie locale : rares, au cas par cas

1. II.                  Les différentes familles d’ATB
2. A.      Les bêta-lactamines

Bactéricides. Temps dépendant.

Même structure chimique : cycle beta-lactame

4 sous familles :

-          Pénicillines

-          Céphalosporines

-          Carbapénèmes

-          Monobactames

Représente plus de 50% des ATB disponibles.

Mode d’action : la paroi des bactéries : constituée de peptidoglycane (synthétisé par des enzymes appelées PLP (protéines liant la pénicilline).

Action sur le site PLP.

Gram+ : couche épaisse de peptidoglycane

Gram - : couche très fine de peptidoglycanes mais membrane externe avec phospholipides, et des protéines (notamment des porines)

Inhibition des enzymes PLP. Cette action provoque un arrêt de croissance des bactéries.

1. 1.       Les pénicillines
   1. a.      Pénicilline G
   2. b.      Pénicilline V
   3. c.       Pénicillines M : oxacilline (Bristopen, Cloxacilline (Orbénine)
   4. d.      Pénicilline A : ampicilline, amoxicilline (Clamoxyl)
   5. e.       Carboxy-pénicilline : Ticarcilline (Ticarpen)
   6. f.        Uréido-pénicilline : pipéracilline

Absorption : pénG, carboxypen et uréidopén : non utlisables par voie orale

Pénicilline retard type G (Extencilline) qu’en IM

Autres pénicillines : per os possible.

Métabolisme, élimination : élimination rénale pour la plupart

Demi-vie courte => plusieurs administrations par jour.

Effets indésirables :

-          Réactions allergiques : fièvre, urticaire, œdème de Quincke => Stopper immédiatement et définitivement l’administration de pénicillines ! Allergie croisée entre toutes les pénicillines : risque allergie aux céphalosporines (5 à 10%)

-          Troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhées, colite pseudomembraneuse (rare)

-          Eruptions cutanées, fréquente en cas de MNI, CMV, LLC, association allupurinol-Zyloric.

Contre-Indications :

-          Allergie aux pénicillines

-          Pour les pénA : mononucléose infectieuse (augmentation du risque d’éruption cutanée)

Précautions d’emploi : Adaptation posologie si IRénale sévère

Interactions médicamenteuses :

-          Allupurinol => risque accru éruption cutanée

-          Méthotrexate : augmentation toxicité hématologique par inhibition de l’élimination rénale

Synergie d’action avec les aminosides.

Caractéristique du spectre : spectres différents selon le type de pénicilline. Résistance naturelle du Pseudomonas aux pénA.

Résistance : Production d’enzymes qui vont détruire les pénicillines : les bétalactamases il faut associer aux pénicillines un inhibiteur des pénicillinases : acide clavulanique ou tazobactam :

-          Amox + Ac. Clavulanique = Augmentin

-          Ticarcilline + Ac Clavulanique = Claventin

-          Pipéracilline + Tazo = Tazocilline

Modifications des PLP surtout cocci Gram+

Diminution de la perméabilité : bactéries Gram -.

1. 2.       Céphalosporines
   1. a.      De 1^ère génération : Céfaclor (Alfatil), Céfadroxil (Oracefal)

Activité limitée aux cocci gram + (strepto – staph) et quelques gram – non producteurs de bétalactamases. Diffusion insuffisante dans le LCR.

1. b.      De 2^ème génération : Céfuroxime axteil (Zinnat), Céfamandol (Kéfandol), Céfoxitine (Mefoxin)

Activité plus étendue : entérobactéries. Diffusion insuffisante dans le LCR.  Indications : angines récidivantes, otites

1. c.       De 3^ème génération : céfotaxime (claforan), ceftriaxone (rocéphine), ceftazidime (fortum), cefixime (oroken), cefpodoxime proxetyl (orélox)

Spectre s’élargit vers les bacilles gram – mais moindre activité sur les cocci gram +.

Indications : angine récidivante, sinusite, otite

Molécules IV : résistance à l’hydrolyse des bétalactamases (intéressant pour les traitement des infections à BGN).

Diffusion méningée satisfaisante à forte posologie.

Indications per os : angines récidivantes, otites, infections urinaires

IV : infections sévères.

Effets indésirables :

-          Réactions allergiques : idem pénicillines mais moins fréquentes, allergie croisée entre toutes les céphalosporines et allergie avec pénicillines (5-10%)

-          Douleurs au point d’injection

-          Troubles digestifs.

Contre-Indication : allergie aux céphalosporines

Précautions d’emploi : adapter la posologie en cas d’IRénale sévère.

/!\ Ceftriaxone ne doit jamais être mélangée avec d’autres médicaments ou avec des solutions contenant du calcium => risque d’accidents mortels !

1. 3.       Carbapénèmes

Imipénèm (Tiénam), Ertapénem (Invanz), Meropénem, Doripénèm (Doribax)

IV ou IV, très bonne diffusion tissulaire.

Spectre d’action le plus étendu de toutes les bêtalactamines.

Indications : infections sévères dues à des germes particulièrement résistants (BMR)

Adaptation des posologies en fonction de la fonction rénale.

1. 4.       Monobactames

Aztréonam (Azactam)

Spectre d’activité étroite : pas d’activité sur les bacilles gram +

Uniquement voie parentérale : IM, IV

Pour infections sévères à bacille gram -.

1. B.      Les Aminosides

Les différentes molécules et spécialités : Gentamicine : Gentalline, Netilmicine : Netromicine, Tobramycine : Nebcine, Amikacine : Amiklin

Mode d’action : bactéricides ; concentration dépendant. Par inhibition de la synthèse des protéines : se fixent sur la sous unité 30S des ribosomes bactériens. Il existe une synergie d’action entre les aminosides et les bétalactamines sur certains germes (strepto).

Absorption : IM, IV, Intrarachidien dans les méningites, non absorbé per Os.

Distribution : diffusent mal dans les LCR, prostate et la bile. Passent la barrière placentaire et dans le lait.

Métabolisme / Elimination : rénale sous forme inchangée Demi-vie moyenne de 2 à 3 h.

Effets indésirables :

-          Toxicité auditive : atteinte cochléovestibulaire, dans un premier temps : atteinte vestibulaire (apparition de vertiges…) réversible. Avec l’augmentation des doses totales => atteinte cochléaire, irréversible, diminution de l’acuité auditive définitive et non appareillable.

-          Néphrotoxicité : atteinte du tubule contourné proximal liée à l’accumulation des aminosides dans les cellules rénales, entraînant la libération d’enzymes qui vont détruire les cellules tubulaires.

Pour obtenir une activité maximale des aminosides : il faut atteindre des concentrations élevées mais éviter toute administration trop prolongée pour limiter la survenue des phénomènes toxiques.

Contre-Indications :

-          Myasthénie

-          Allergie aux aminosides

-          Grossesse et allaitement, contre-indication relative

Précautions d’emploi :

-          Prudence en cas de déficit auditif préexistant

-          Adaptation posologie chez l’IRénal

-          Risque de toxicité auditive pour l’enfant : passage de la barrière placentaire et dans le lait

Interactions médicamenteuses : médicaments ototoxiques et néphrotoxiques, potentialisation de l’effet des curares, myorelaxants et anesthésique locaux.

Indications : toujours en association, le plus souvent à une bêtalactamine ou à une fluroquinolone. Pour les infections sévères septicémiques, endocardiques, respiratoires, cutanées etc…

Spectre : large : gram +  (staph, métiS…), gram – (E.Coli, Salmonella, Shigella, Klebsiella…)

3 mécanismes de résistance : Défaut de pénétration, Altération de la cible, Résistance enzymatique.

Mode d’administration :

-          2 injections / jours

-          Tendance actuelle : injection unique car réduit la toxicité

-          Dosage des aminosides : taux au pic 30mn après la fin de la perfusion, Taux résiduel juste avant la prochaine dose

1. C.      Macrolides

Erythromycine, Spiramycine (Rovamycineà, Josamycine (Josacine), Roxithromycine (Rulid), Dirithromycine (Dynaabac), Clarithromycine (Zeclar), Azithromycine (Zithromax), Apparentés aux macrolides : lincomycine (Lincocine), Clindamycine (Dalacine), Pristinamycine (Pyostacine), Telithromycine (Ketec)

Mécanisme d’action :

-          Bactériostatiques

-          Fixation sur les ribosomes (sous unité 50S) inhibent la synthèse des protéines bactériennes

-          Classification en fonction de leur structure chimique : les plus anciens C14, les plus récents C15-C16 (meilleure tolérance, meilleure efficacité).

Absorption : per os possible

Distribution : excellente pénétration tissulaire et intracellulaire, pas dans le LCR

Métabolisme : hépatique. Elimination biliaire .Demi-vie assez longue.

Effets indésirables :

-          Très bien tolérés

-          Troubles gastro-intestinaux : douleurs abdominales, ballonements, vomissements, diarrhées…

-          Rares : hépatotoxicité, ototoxicité éversible, réactions allergiques

-          Troubles du rythme pour l’érythromycine IV

Contre-indications :

-          Allergie aux macrolides

-          Pour érythromycine IV ! allongement de l’espace QT (signe d’un trouble du rythme)

-          Risque d’ergotisme avec nécrose des extrémités si prise d’ergotamine (gynergene) et dihydroergotamine (seglor) [TTT migraines]

Indications :

-          Spectre étroit : cocci G+ (strepto +/- staph), germes intracellulaires…

-          Résistances : naturelle (paroi imperméable) : majorité des bacilles G-.
De plus en plus de résistances acquises par modification de la cible

-          Infections ORL (angines, sinusites, otites), Pulmonaire (légionellose), Cutanées, Génitales

1. D.      Glycopeptides

Les différentes molécules : Téicoplanine : Targocid, Vancomycine : vancocine

Mode d’action : bactéricide mais Bactéricidie lente, temps dépendants, bloquent la formation du peptidoglycane donc perturbation de la synthèse de la paroi.

Absorption : voie parentérale uniquement

Distribution : passent très peu dans le LCR

Métabolisation / Elimination : rénale sous forme inchangé, très lente pour la teicoplanine. Demi-vie très allongée en cas d’IRénale (adaptation des posologies par dosages sériques répétés).

Effets indésirables :

-          Intolérance locale : vanco=> IV stricte sinon nécrose tissulaire en IM ou SC. Vanco provoque phlébite.

-          Réaction cutanée : red man syndrom avec la vanco souvent liée à une perfusion trop rapide

-          Manifestations générales : fièvre, urticaire, TD

-          Toxicité rénale en cas de surdosage.

Contre-Indications :

-          Hypersensibilité

-          Teicoplanine : grossesse, allaitement, nouveau-né

Interactions médicamenteuses avec des médicaments ayant des toxicités auditives et rénales.

Indications :

-          Spectre étroit : Bactérie G+ (staph et entérocoque), actifs sur les souches multi-résistantes de staph

-          Infections sévères à Staph

-          Associations possibles : glycopeptiques + aminosides => surveillance et dosage.

1. E.       Tétracyclines

Les différentes molécules : Doxycycline : Vibramycine, Doxy, Minocycline : mestacine, mynocine, Lymécycline : tetralysal, Tigécycline : tygacil

Mécanisme d’action : inhibition de la synthèse protéique (fixation à la sous unité 30S des ribosomes). Bactériostatique.

Effets indésirables :

-          Troubles digestifs : nausées, vomissements, plus rarement ulcérations œsophagienne (si per os) => prendre les médicaments le matin avec un verre d’eau ou au cours des repas (ne pas se coucher)

-          Photosensibilisation très importante => brûlures en cas d’exposition au soleil.

-          Inhibition de la croissance osseuse fœtale.

-          Coloration jaune des dents chez l’enfant

-          Toxicité vestibulaire réversible avec les minocyclines.

Contre-indication :

-          Grossesse, allaitement

-          Enfant < 8 ans

-          Hypersensibilité

Interactions médicamenteuses :

-          Rétinoïdes : contre-indication => risque d’hyperTA intracrânienne

-          Fe, Zc, Ca, Mg : diminution de l’absorption des tétracyclines

Indications :

-          Doxycycline et minocycline : germe intracellulaire (infections génitales à chlamydia)

-          Tigécycline : quasi-totalité des cocci G+ et entérobactéries (infections compliquées de la peau et des tissus mous)

1. F.       Fluoroquinolones

Les différentes molécules : Norfloxacine : noroxine, Péfloxacine : peflacine, Ofloxacine : oflocet, Ciprofloxacine : ciflox, Enoxacine : enoxor, Levofloxacine : tavanic, Moxifloxacine : izilox, Loméfloxacine : logiflox

Mode d’action : agissent sur une enzyme bactérienne : l’ADN gyrase d’où l’inhibition de la synthèse d’ADN donc mort cellulaire. Bactéricides. Concentration dépendant.

Absorption : très bonne disponibilité par voie orale (proche de 100%) sauf pour la norfloxacine, rapide.

Distribution : bonne pénétration tissulaire, même dans le LCR et les os, passe la barrière placentaire dans le lait.

Métabolisme : hépatique Elimination : rénale.

Effets indésirables :

-          Troubles gastro-intestinaux : prendre le TTT pendant les repas

-          Photosensibilisation

-          Atteinte appareil locomoteur : myalgies, arthralgies, tendinites, rupture tendon

-          Trouble neurologiques : céphalées, vertiges, hallucinations, convulsions

Contre-indications :

-          Grossesse, allaitement

-          Enfant de moins de 15 ans : risque d’atteinte du cartilage articulaire

-          Allergie

-          Antécédents de tendinites

-          Déficit en G6PD (Favisme)

Interactions médicamenteuses :

-          Augmentation de la concentration de médicaments : théophylline, AVK…

-          Supplémentation en Fer => réduction de l’absorption digestive des fluoroquinolones : espacer de 2h les prises orales.

1. G.     Sulfamides antibactériens

Spécialités antibactériennes : Seuls : sulfaméthizol (Rufol), Sulfamides associés : Cotrimoxazol = Sulfaméthoxazol + Triméthroprime (Bactrim)

Effets indésirables :

-          Troubles digestifs

-          Eruptions cutanées, urticaires

-          Photosensibilisation

-          Rares mais graves : réaction allergique, troubles hématologiques, insuffisance rénale.

Contre-indications :

-          ATCD d’hypersensibilité aux sulfamides

-          Déficit en G6PD (favisme) et autres affections hématologiques

-          Irénale ou hépatique sévère

-          Grossesse, allaitement, nouveau-né

-          Exposition au soleil ou aux UV

Précautions d’emploi : surveillance hématologique si TTT prolongé, et adaptation de la posologie en cas d’IRénale modérée.

Interactions médicamenteuses :

-          Contre-indication avec méthotrexate

-          Augmentation de la concentration de qql médicaments : AVK, Phénytoïne ; Sulfamides hypoglycémiants, Ciclosporine

-          Spectre : théoriquement large mais de nombreuses résistances acquises.

3        Surveillance des ATB

Dépister les effets indésirables :

-          Manifestations digestives

-          Manifestations cutanées : allergie bétalactamines

-          Troubles auditifs : aminosides, glycopeptides

-          Toxicité rénale : aminosides, glycopeptides

-          Manifestations cardiaques : érythromycine (macrolide)

Evaluer l’efficacité du TTT :

-          Signes cliniques généraux : fièvre etc…

-          Signes cliniques locaux : inflammation…

-          Signes cliniques spécifiques de la pathologie

-          Signes biologiques

4        Points essentiels

1. A.      Bétalactamines

Famille très vaste : pénicillines (pén1 : amox), céphalosporines (C3G ceftriaxone), Carbapénèmes (imipenème). Grandes variété de modes d’administration, large spectre, bonne diffusion, bonne tolérance : importance de leur utilisation

Leur usage excessif a contribué au développement de résistances acquises. Respect des règles de bon usage. Inhibent la synthèse du peptidoglycane, synergie d’action avec les aminosides.

Allergie croisée entre toutes les pénicillines : risque 5-10% avec céphalosporines

1. B.      Aminosides

Bactéricide, concentration dépendante, principalement utilisés à l’hôpital dans les infections sévères. Doivent toujours être prescrit en association. La Néphrotoxicité et la toxicité cochléovestibulaire sont limitées par l’adaptation de la posologie à la fonction rénale, dosages sériques, durée de TTT courte, grossesse et allaitement : contre-indications relatives.

1. C.      Macrolides

Intérêt dans les infections à germes intracellulaire. Le pristinamycine est une molécule essentielle pour le TTT des infections cutanées et osseuses à staph. Erythromycine IV : attention aux troubles cardiaques.

1. D.      Glycopeptides

Spectre sur les gram+. TTT de référence des infections graves à staph résistants.

1. E.       Tétracyclines

Infections à germes intracellulaires. Contre-indications en cas de grossesse et chez le jeune enfant. Photosensibilisation.

1. F.       Fluoroquinolones

Possibles EI graves : tendineux, neurologiques.

1. G.     Sulfamides

Association synergique. Possible intolérance cutanée et toxicité hématologique.